ThS. Nguyễn Huỳnh Cẩm Tú – IVF Tâm Anh

Giới thiệu

Ty thể (mitochondria - Mt) đóng vai trò trung tâm trong việc sản xuất năng lượng tế bào và các chức năng chuyển hóa quan trọng khác. Những bào quan thiết yếu này thường được di truyền từ mẹ và sở hữu bộ gen riêng biệt là DNA ty thể (mtDNA). Đột biến trong mtDNA hoặc gen hạt nhân liên quan đến chức năng Mt có thể gây ra các rối loạn thần kinh, cơ nghiêm trọng và các vấn đề về khả năng sinh sản, ảnh hưởng không chỉ đến những cá nhân bị ảnh hưởng mà còn đến con cái của họ.

Trong vài thập kỷ qua, các kỹ thuật thay thế Mt (mitochondrial replacement techniques - MRT) đã nổi lên như một chiến lược điều trị hứa hẹn để giải quyết bệnh di truyền Mt cũng như hỗ trợ phụ nữ mong con gặp khó khăn với chất lượng noãn và sự phát triển phôi thai.

Bài tổng quan này phân tích toàn diện về tình trạng hiện tại của MRT với trọng tâm là hiệu quả của nó trong việc giải quyết rối loạn chức năng Mt và thiếu hụt noãn bào. Các cơ chế cơ bản đằng sau các công nghệ này và ứng dụng thực tế của chúng trong lâm sàng cùng với các nỗ lực nghiên cứu đang diễn ra nhằm hoàn thiện và nâng cao các chiến lược đột phá này.

Rối loạn chức năng Mt: nguyên nhân và tác động lâm sàng

Mt rất quan trọng trong việc cung cấp năng lượng cao trong các giai đoạn đầu của sự phát triển phôi thai và làm tổ. Rối loạn chức năng Mt, được đặc trưng bởi sự giảm hiệu quả trong chuỗi vận chuyển điện tử và sản xuất ATP thấp, là dấu hiệu của lão hóa và tất cả các bệnh mãn tính, đặc biệt là bệnh thần kinh và cơ. Mt và mtDNA được di truyền hoàn toàn qua dòng mẹ ở con người và hầu hết các loài động vật có vú. Sau khi thụ tinh, mtDNA của tinh trùng bị loại bỏ thông qua nhiều cơ chế chọn lọc, bao gồm ubiquityl hóa và suy yếu thụ động do số lượng bản sao mtDNA không đều giữa các tế bào sinh dục nam và nữ. Sau bước kiểm soát chất lượng này, sao chép mtDNA bị điều hòa giảm trong quá trình phát triển phôi. Ở giai đoạn phôi nang, sao chép mtDNA chỉ được giới hạn ở các tế bào lá nuôi trong khi khối tế bào bên trong tránh sao chép cho đến khi bắt đầu phân hóa dòng tế bào. Các tương tác giữa nhân và Mt rất quan trọng trong việc chọn lọc các haplotype mtDNA cụ thể. Dị thể mtDNA, hoặc sự tồn tại đồng thời của cả mtDNA kiểu hoang dã và đột biến, được phát hiện một cách năng động trong suốt các giai đoạn phát triển khác nhau. Gen hạt nhân là yếu tố quyết định trong việc lựa chọn giữa việc truyền tải ưu tiên một biến thể cụ thể và sự phân ly ngẫu nhiên của mtDNA. Khác biệt giữa các haplotype mtDNA trong tín hiệu các gốc oxy hóa tự do và hiệu quả quá trình phosphoryl hóa oxy hóa cũng được chứng minh là có ảnh hưởng đến quá trình này. Những kết quả này chứng minh sự tương tác tinh vi giữa bộ gen nhân và bộ gen Mt trong việc điều chỉnh sự di truyền mtDNA và sự trôi Mt.

Đặc điểm mô của Mt có thể làm thay đổi sự phát triển phôi thai

Hoạt động của Mt thay đổi giữa các loại tế bào và mô khác nhau. Các mô phôi thai thể hiện những đặc điểm Mt riêng biệt, phản ánh nhu cầu năng lượng và chuyển hóa đặc trưng cần thiết cho sự phát triển chính xác. Trong noãn bào, Mt tương đối không hoạt động, điều này giúp duy trì bộ gen Mt. Sự biểu hiện gen Mt dần dần trở nên đặc hiệu cho từng mô khi các dòng tế bào phát triển, phù hợp với vai trò chuyển hóa riêng biệt của các loại tế bào khác nhau. Trong suốt quá trình tạo cơ quan, sự chuyên biệt này trở nên rõ rệt. Ví dụ, các tế bào cơ tim phát triển Mt với các mào dày để đáp ứng nhu cầu năng lượng cao.

Sự gián đoạn trong tương tác phức tạp giữa chức năng Mt và chương trình phát triển có thể gây ra hậu quả nghiêm trọng. Về sức khỏe sinh sản nữ, rối loạn chức năng Mt, đặc trưng bởi các điều kiện không tối ưu trong bào tương noãn, có thể ảnh hưởng tiêu cực đến khả năng sống sót của phôi thai. Rối loạn này liên quan đến sự suy giảm chất lượng noãn theo độ tuổi, sự hình thành thoi vô sắc (TVS) bất thường và sự phân chia nhiễm sắc thể (NST) không đầy đủ.

Hậu quả lâm sàng đối với sức khỏe sinh sản

Rối loạn chức năng Mt có thể biểu hiện theo hai dạng là định lượng (giảm số lượng bản sao mtDNA) và định tính (xuất hiện đột biến trong mtDNA). Nhiều nghiên cứu cho thấy mức mtDNA trong noãn người giảm theo tuổi, góp phần vào vô sinh, suy buồng trứng sớm, giảm dự trữ buồng trứng suy giảm. Cơ chế liên quan đến giảm khả năng phân bào chính xác, tăng bất thường NST, giảm tỷ lệ phát triển thành phôi nang, phôi ngừng phát triển. Đáng chú ý là không chỉ phụ nữ lớn tuổi mà cả phụ nữ trẻ có đáp ứng buồng trứng kém cũng có mtDNA thấp trong noãn và tế bào cumulus. Nghiên cứu cho thấy các yếu tố như mtDNA của noãn, của tế bào cumulus, và biểu hiện gene PPARGC-1A đều giảm ở nhóm này.

Một số yếu tố khác ảnh hưởng đến chức năng Mt như béo phì ở mẹ (thay đổi hoạt động Mt trong noãn và hợp tử), chỉ số BMI cao ( số bản sao mtDNA tăng trong phôi), quy trình đông lạnh và rã đông noãn/phôi (thay đổi biểu hiện gene liên quan đến phát triển và stress).

Hiện tại, chưa có giải pháp hiệu quả nào giúp phụ nữ có chất lượng noãn kém sinh con của mình nếu IVF không thành công.

Kỹ thuật thay thế Mt: cơ chế, ưu điểm và hạn chế

Mt từ người hiến

Kỹ thuật này gồm hai cách chính là thay một phần hay toàn bộ bào tương noãn.

Đối với chuyển bào tương một phần sẽ thực hiện tiêm khoảng 1-5% bào tương từ noãn người hiến vào noãn người nhận. Tuy nhiên, bị dừng tại Mỹ năm 2001 do lo ngại về an toàn. Thay toàn bộ bào tương là chuyển bộ gene của người mẹ sang noãn hoặc hợp tử của người hiến đã loại nhân.
Các kỹ thuật cụ thể gồm:

• Germinal Vesicle Transfer (GVT): chuyển túi mầm của noãn chưa trưởng thành từ người mẹ sang noãn người hiến và nuôi trưởng thành in vitro.
• Pronuclear Transfer (PNT): sau khi thụ tinh, chuyển tiền nhân từ hợp tử người mẹ sang hợp tử người hiến đã loại tiền nhân.
• Maternal Spindle Transfer (MST): chuyển TVS của noãn mẹ sang noãn người hiến đã bỏ nhân sau đó thụ tinh.
• Polar Body Transfer (PBT): chuyển thể cực I hoặc II vào noãn hoặc hợp tử người hiến.

Ưu điểm của kỹ thuật này là giúp loại bỏ mtDNA bất thường, làm giảm nguy cơ mang theo mtDNA bệnh lý (MST, PBT). Các hạn chế gặp phải như vấn đề đạo đức do có sự can thiệp di truyền từ bên thứ ba, nguy cơ dị thể cũng như kỹ thuật phức tạp và khó kiểm soát lượng mtDNA chuyển qua.
Mt tự thân
Kỹ thuật này nhằm cải thiện chất lượng noãn mà không cần người hiến, gồm 3 nguồn Mt chính:

• Autologous germline mitochondrial energy transfer (AUGMENT): chiết xuất Mt từ tế bào gốc buồng trứng của chính bệnh nhân rồi tiêm vào noãn trong quá trình ICSI. Tuy nhiên, hiệu quả vẫn gây tranh cãi.
• Tế bào hạt: dễ lấy, nhưng cũng già hóa tương tự noãn nên hiệu quả thấp.
• Tế bào gốc không xâm lấn: từ mỡ, tủy xương, nước tiểu, hoặc tế bào iPS; vẫn đang được nghiên cứu và cho thấy tiềm năng cao ở mô hình chuột.

Ưu điểm của kỹ thuật này là tránh vấn đề đạo đức do không dùng người hiến và giảm nguy cơ dị hợp thể. Hạn chế gặp phải là kỹ thuật phức tạp, cần xâm lấn (AUGMENT) cũng như một số nguồn Mt có chất lượng không ổn định hoặc chưa được xác minh lâm sàng.

Định hướng tương lai và thách thức

Việc ứng dụng MRT trong lâm sàng hứa hẹn sẽ mở ra những bước tiến lớn trong y học sinh sản, giúp giải quyết các rối loạn chức năng Mt và mở rộng cơ hội sinh con có quan hệ di truyền cho người vô sinh.

Tuy nhiên, MRT vẫn đối mặt với nhiều thách thức lớn. Một là vấn đề đạo đức và an toàn như nguy cơ truyền mtDNA bất thường từ người mẹ trong quá trình chuyển nhân; người hiến cũng có thể mang đột biến mtDNA tiềm ẩn và cần sàng lọc mtDNA kỹ lưỡng trước khi sử dụng thông qua giải trình tự hệ gene Mt, chẩn đoán di truyền tiền làm tổ, và sàng lọc trước sinh. Hai là cần cải tiến thêm công nghệ mới như kích hoạt mitophagy để loại bỏ mtDNA bất thường và nghiên cứu trên mô hình động vật linh trưởng có thể giúp đánh giá độ an toàn trước khi áp dụng trên người. Ba là hạn chế về pháp lý vì hiện chỉ có hai quốc gia (Anh và Úc) chính thức cho phép sử dụng MRT trong lâm sàng, trong khi đó nhiều nước vẫn chưa cho phép thử nghiệm lâm sàng do lo ngại về di truyền đa cha mẹ. Bốn là khía cạnh tâm lý-xã hội như quan niệm về “ba cha mẹ” có thể gây lo lắng cho gia đình và xã hội, một số phụ nữ e ngại hiến noãn vì không muốn truyền bộ gen của mình và phần lớn phụ nữ vẫn coi trọng việc có con mang DNA của chính họ. Cuối cùng là khó khăn trong kỹ thuật MRT tự thân do việc tách chiết Mt từ các loại tế bào tự thân vẫn còn phức tạp và thiếu bằng chứng lâm sàng mạnh mẽ.

Kết luận

Trong bài tổng quan này, nhóm tác giả đã làm rõ tiềm năng của MRT trong việc giảm thiểu các rối loạn chức năng Mt và thiếu hụt noãn bào, qua đó thúc đẩy lĩnh vực y học sinh sản và mang lại hy vọng mới cho những phụ nữ bị ảnh hưởng bởi bệnh Mt và vô sinh. Tuy nhiên, điều quan trọng là những lo ngại về độ an toàn và tác động lâu dài của các kỹ thuật này vẫn chưa có kết luận rõ ràng. Cần có những nghiên cứu với các tiêu chí nghiêm ngặt hơn và số lượng người tham gia lớn hơn, lý tưởng nhất là trong bối cảnh thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, để đánh giá liệu MRT có giá trị trong điều trị vô sinh nữ liên quan đến chất lượng noãn bị suy giảm hay không.

Tài liệu tham khảo: Subirá J, Soriano MJ, Del Castillo LM, de Los Santos MJ. Mitochondrial replacement techniques to resolve mitochondrial dysfunction and ooplasmic deficiencies: where are we now? Hum Reprod. 2025 Apr 1;40(4):585-600. doi: 10.1093/humrep/deaf034. PMID: 40083121.

Từ khóa: ty thể, rối loạn chức năng ty thể, thay thế ty thể, DNA ty thể, chất lượng noãn, vô sinh nữ